2025年6月中国科学技术大学王毅、魏海明、王冬耀以及复旦大学丁琛共同通讯在Nature Immunology（IF 27.7）上发表了题为“Targeting lactylation reinforces NK cell cytotoxicity within the tumor microenvironment”的研究文章，研究发现，NK细胞中Kla水平升高伴随着烟酰胺腺嘌呤二核苷酸代谢受损、线粒体碎片化和细胞毒性降低。补充烟酰胺核苷（一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前体）以及和厚朴酚（一种SIRT3激活剂）可以通过降低细胞Kla水平来增强NK细胞的细胞毒性。这种组合通过调节ROCK1上的Kla，进而抑制ROCK1-DRP1信号传导以防止线粒体碎片化并恢复NK细胞的抗肿瘤功能。

1 研究背景：

肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中充斥的乳酸是肿瘤代谢重编程的典型特征。高水平乳酸不仅反映了肿瘤细胞异常活跃的糖酵解代谢（Warburg效应），还深刻影响免疫细胞的功能状态。乳酸可通过“赖氨酸乳酸化”（lysine lactylation, Kla）这一新型表观修饰，直接调控免疫细胞的代谢与转录活性，从而导致其功能衰竭。天然杀伤细胞（natural killer cells, NK cells）作为先天免疫系统的重要成员，在清除肿瘤细胞中发挥关键作用。然而，在乳酸富集的TME中，NK细胞的线粒体功能受损、细胞毒性下降，其抗肿瘤能力显著减弱。迄今为止，乳酸化如何具体影响NK细胞功能及其分子机制尚未完全阐明。本研究聚焦于乳酸化介导的NK细胞功能障碍，并探索通过调控乳酸化逆转NK细胞功能抑制的新策略，为肿瘤免疫治疗提供潜在的新靶点。

2 研究亮点：

①.发现乳酸化新机制：高乳酸环境会导致NK细胞出现异常的蛋白质修饰——赖氨酸乳酸化（Kla），这让NK细胞的能量供应系统——线粒体变得紊乱。

②.代谢干预“唤醒”免疫力：两种天然分子——烟酰胺核苷（NR）与厚朴酚（Honokiol, HKL）联合使用，可以清除乳酸化痕迹，修复线粒体，恢复NK细胞的杀伤能力。

③.机制突破：研究锁定关键分子 ROCK1，揭示其乳酸化导致线粒体分裂异常、NK细胞功能衰退。去乳酸化干预后，NK细胞重新恢复“杀伤模式”。

3 总结：

这项研究不仅揭示了乳酸化作为NK细胞功能障碍的新机制，还提出了代谢-表观遗传双靶点的免疫增强策略。未来，靶向乳酸化或激活去乳酸化通路（如SIRT3）可能成为提升CAR-NK疗法、免疫检查点抑制疗法的新方向。

站外链接：吕凌课题组（公众号）：https://mp.weixin.qq.com/s/n-hDd5JVkpb-DocqPpa0sA