2025年10月14日，美国匹兹堡大学Greg M. Delgoffe教授团队联合卡内基梅隆大学、堪萨斯大学医学中心等机构，在《Immunity》发表题为《Oxidative-stress-induced telomere instability drives T cell dysfunction in cancer》的研究论文。该研究首次证实：肿瘤微环境中，线粒体来源的活性氧（ROS）会特异性损伤T细胞端粒而非导致端粒缩短，引发端粒脆性增加和 DNA 损伤，最终驱动T细胞功能异常；而通过端粒靶向抗氧化可修复端粒损伤，显著改善治疗性T细胞的抗肿瘤效果，为癌症细胞治疗提供了全新靶点。

1 研究背景：

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的功能状态是决定抗肿瘤免疫效果和免疫治疗响应的核心因素。在TME中，持续抗原刺激、缺氧等代谢屏障会导致T细胞逐渐失去多功能性，最终进入 “终末耗竭” 状态 —— 表现为 PD-1、Tim3等共抑制分子高表达，且失去自我更新转录因子 TCF7 的表达。

端粒是染色体末端的保护结构，其功能异常会引发细胞周期停滞、凋亡或衰老。已知氧化应激可直接损伤 DNA，而端粒因富含 “TTAGGG” 重复序列，成为基因组中对 ROS 最敏感的区域之一。此前研究已发现，线粒体功能异常导致的 ROS 累积会加速 T 细胞终末分化，但 TME 中 ROS 如何通过端粒影响 T 细胞功能，仍未得知。

传统诱导 ROS 的方法缺乏特异性，本研究通过 “化学光遗传学系统”解决了这一问题，该系统可在 T 细胞特定部位精准产生单线态氧，从而明确端粒损伤与 T 细胞功能的因果关系。

2 研究亮点：

①.建立化学光遗传学系统，可在T细胞线粒体或端粒局部精准产生ROS，解决了传统ROS诱导方法的非特异性问题；

②.首次发现 端粒损伤（而非缩短）”是T细胞功能异常的关键：

③.证实小鼠和人 TIL 中均存在端粒损伤累积，且与 T 细胞耗竭程度正相关，为临床转化提供依据；

④.开发GPX1-TRF1端粒靶向抗氧化策略，显著改善治疗性 T 细胞的抗肿瘤效果，为细胞治疗提供新方案。

⑤.直接的临床转化与治疗验证：证明靶向TNFRSF14可以与抗PD-1疗法产生强大的协同效应，显著抑制肿瘤生长。TNFSF14-TNFRSF14信号轴有望成为预测SLD-HCC免疫治疗疗效的生物标志物和新的药物靶点。

3 总结：

本研究通过精准定位ROS和端粒靶向干预，首次完整揭示了TME中T细胞功能异常的核心机制：线粒体 ROS→端粒损伤→DNA 损伤响应→T 细胞耗竭 / 衰老；且在小鼠和人 TIL 中均证实端粒损伤与T细胞功能的相关性；最终通过端粒靶向抗氧化验证了这一机制的治疗价值。

局限性

①.物种差异：小鼠TIL端粒无缩短，而人TIL端粒略有缩短，需进一步验证端粒损伤和缩短在人T细胞中的协同作用； ②.机制深度：未完全明确端粒损伤与线粒体功能的交叉调控，需结合转录组和代谢组深入分析； ③.模型局限：缺乏T细胞特异性端粒基因敲除模型，无法完全排除其他通路的干扰； ④.临床转化：需在更大样本的人TIL中验证 GPX1-TRF1 的效果。

站外链接：吕凌课题组（公众号）：https://mp.weixin.qq.com/s/-KHFnu5hpmpPgFCSZ7r7oA